总结
- 1989年的秋天，哈佛医学院汤姆马尼亚蒂斯（Tom Maniatis）实验室的博后付向东在筛选了几百株单克隆细胞系后，终于鉴定出了一个全新的剪切因子——SC35。 将近20年以后，借着基因组学技术发展的东风，哈佛医学院的安德鲁切斯（Andrew Chess）团队发现了两条名为NEAT1和NEAT2的长链非编码RNA。 顾名思义，非编码RNA本身并不能编码产生蛋白质，但能以其他方式调节细胞活动。 安德鲁团队发现，NEAT2（人类肺腺癌转移相关转录本1，简称MALAT1）集中在SC35核斑内部，而NEAT1分布在SC35核斑外围的一处名为“旁斑”（paraspeckle）的结构之中。 2009年，包括康涅狄格大学戈登卡迈克尔（Gordon Carmichael）在内的四个不同的研究团队相继独立地发现NEAT1对于维持旁斑结构的稳定至关重要。 陈玲玲关注到了一个有趣的现象：在当时已经鉴定出的上万种长链非编码RNA之中，NEAT1和NEAT2是唯二在末端不存在多聚腺嘌呤“poly（A）尾巴”的例外。 这令她不禁好奇：在茫茫的基因组中，“poly（A）尾巴”缺失的NEAT1和NEAT2是否还有其他“亲戚”呢？ 从sno-lncRNA的发现到“滴血验病”的临床可能 2009年博士毕业以后，陈玲玲作为独立研究员获得康涅狄格州干细胞研究经费的种子基金，与当时在同一研究机构工作的杨力博士（现任复旦大学教授）合作，开始对“poly（A）尾巴”缺失的长链非编码RNA进行了系统性研究。 2010年陈玲玲回国，在中国科学院原上海生物化学与细胞生物学研究所组建了自己的研究团队。 随着研究进展，陈玲玲和杨力推测，NEAT1和NEAT2这两个特例的背后很可能还隐藏着一类新型的RNA分子。 经过两年的研究，他们一共找到了超过300种 “poly（A）尾巴” 缺失的长链非编码RNA。 有趣的是，其中表达量比较高的几个有代表性RNA分子，在基因组中的位置竟然也非常集中，都坐落于15号染色体q11到q13间一段跨度为100kb左右的区域之中。 这几个“poly（A）尾巴” 缺失的新类型RNA分子，由于在它们的头尾都具有snoRNA的特征序列，因此被陈玲玲命名为“sno-lncRNA”。 随后的研究中，陈玲玲团队又揭示了一类特别的分子家族，称为SPA（5’snoRNA capped, 3’polyadenylated RNA），它们特别之处在于：5’末端是snoRNA ，但3’末端则具有poly（A）尾巴。 他们进一步研究发现sno-lncRNA和SPA，为一种名为“小胖威利症”罕见遗传病的临床诊Ligthing News断提供了新的希望。 在人群中，平均每一万到三万人之中就会有一人不幸患有“小胖威利症”：病童往往身材异常肥胖，神经发育迟缓。 幸运的是，如果病童能及时得到生长激素的治疗，病症就能得到有效缓解。 但临床上的困难在于，很多病童在被诊断出病症的时候，已经错过了接受生长激素治疗的最佳时期。 那么，是否能通过基因水平的诊断在孩子刚刚出生的时候就对疾病风险进行预测呢？ 事实上，人类遗传学研究发现，15号染色体q11到q13间一段跨度为100kb左右区域的片段缺失是导致绝大部分“小胖威利症”发病的病因。 如今，这些新RNA的发现则令人看到了另一种可能性：是否可以对15号染色体q11到q13间的sno-lncRNA水平进行测量，并将其发展为一种新型的“小胖威利症”诊断手段呢？ 2023年，这一临床转化方向的努力初奏凯歌：陈玲玲团队与浙江省儿童医院邹朝春教授团队合作发现，在正常人体内的1微升血液样品中存在上千个sno-lncRNA分子，而这些sno-lncRNA分子在“小胖威利症”患者中的含量则可忽略不计！ 总之，这些新分子家族的发现为人们认识“小胖威利症”病理和发展新型检测手段提供了源头依据。 在这套表达系统中，李响让细胞感染了siRNA病毒文库，尝试对各个基因逐一敲低。 他猜想如果存在调节环形RNA生成的基因，那么通过siRNA破坏这些基因，会降低环形RNA的产生效率。 因此他将兴趣集中在那些被敲除后会导致红色荧光信号降低的基因，将其作为后续研究的候选基因。 与此同时，陈玲玲团队还发现免疫系统激活的核酸内切酶RNase L，可以快速降解细胞质中的环形RNA。 图注：环形RNA分子能够结合并抑制免疫分子PKR的活性，为治疗红斑blog.byteway.net狼疮提供了新思路。 环形RNA分子，未来是否能在PKR异常激活的炎症性疾病模型乃至人体临床试验中取得成效呢？ 我们乐观地等待它们接受事实的检验。
阅读时间
- 39 分钟, 共 7677 字
分类
- RNA, Long noncoding RNA, nuclear noncoding RNA, noncoding RN, 上海交通大学
评价和解读
- 一篇引人入胜且信息丰富的探讨该主题的文章，对于知情公民来说是必读之选。
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