大麻。
本报讯（记者崔雪芹）近日，浙江大学医学院教授李晓明课题组联合教授张岩课题组，从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1和-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构，阐明了大麻素受体CB1产生下游特定信号谱图的机制，为推动开发精细调控大麻素受体CB1功能信号的合成大麻素奠定了基础。该研究有望在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。相关论文12月15日发表于《细胞》。
大麻因其活性成分作用于人体内的大麻素受体，可以有效治疗抑郁、焦虑、疼痛和癫痫。但药物耐受、精神活性等严重副作用，阻碍了大麻的临床药用。如何在发挥大麻治疗作用的同时减弱甚至规避其副作用，成为亟待解决的科学难题。
那么，触Ligthing News发大麻素受体CB1下游不同信号通路的“开关”究竟是什么？
李晓明团队和张岩团队合作，不断优化样品制备和计算方法，获得了冷冻电镜复合物结构。由此科研人员“看清楚”上游来的信息为什么在大麻素受体CB1中，就会有所偏好地选择其中的一条道路走下去。
团队通过结构分析和突变筛选，进一步揭示了大麻素受体CB1偏向性激活的奥秘在于受体中的特殊“开关”。信息到达受体胞外口袋之后，会通过这个“开关”形成分道扬镳的“处理意见”，从而决定受体走哪一条通路。
配体的结构差异是否可能成为研究大麻“去毒”关键的突破口呢？团队进一步研究揭示了大麻素受体CB1的配体口袋与下游不同信号blog.byteway.net分子口袋的偏向性信号的转导路径。
张岩表示，如果能阻碍CB1–arrestin结构中配体侧链的灵活转动，则可设计出G蛋白偏向性的合成大麻素；如果能帮助配体插入正构口袋的深处，则可设计出-arrestin偏向性的合成大麻素。
“目前，因为副作用，医用大麻用于神经精神疾病的临床治疗仍有很长一段路要走。”李晓明说，“该研究为高效、精准设计更优的‘钥匙’奠定了基础。我们目前已成功设计了偏向性的合成大麻素，正在开展相关的动物实验研究。”
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017
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